Mehanizem-za izboljšanje topnosti v vodi AEEA-AEEA

Ne{0}}tarčna toksičnost ADC je eden od glavnih dejavnikov, ki omejujejo njihovo terapevtsko okno. Viri toksičnosti vključujejo: nespecifično vezavo hidrofobnih povezovalcev-koristne obremenitve zdravil na plazemske beljakovine, privzem s sinusoidnimi endotelijskimi celicami jeter in očistek s strani retikuloendotelijskega sistema po oblikovanju agregatov. AEEA-AEEA bistveno izboljša topnost v vodi in s tem zmanjša-neciljno toksičnost na več ravneh.
V vodi{0}}topni modifikacijski mehanizem: AEEA-ogrodje AEEA vsebuje štiri etrske atome kisika in dve amidni vezi. Atomi kisika v etru služijo kot akceptorji močne vodikove vezi, pri čemer lahko vsak kisik veže 1-2 molekuli vode; v mreži vodikovih vezi sodelujeta tudi skupini NH in C=O amidnih vezi. Dinamične meritve hidratacijskega števila kažejo, da lahko ena sama molekula AEEA-AEEA veže približno 6-8 molekul vode v vodni raztopini in tvori stabilno hidratacijsko plast. Ta visoka hidracija zmanjša vrednost logP obremenitve zdravila linker-za 1,5-2,0 enote (npr. MMAE-monAEEA ima logP ~3,5, medtem ko logP MMAE-AEEA-AEEA pade na 1,8). Medtem pa prostorski odboj, ki ga ustvarja hidratacijska plast, učinkovito ovira hidrofobno vezavo s serumskim albuminom in lipoproteini.
Ne-učinki zmanjšanja toksičnosti: ① Zmanjšan privzem v jetrih: receptorji očistka na sinusoidnih endotelijskih celicah manj prepoznajo hidrofilne ADC, kar vodi do 50-70-odstotnega zmanjšanja porazdelitve v jetrih in znatnega zmanjšanja hepatotoksičnosti (npr. povišane transaminaze). ② Ublažena trombocitopenija: hidrofobni ADC pogosto vplivajo na membrane trombocitov, kar povzroči imunsko-posredovano uničenje trombocitov. AEEA-Modifikacija AEEA zmanjša vezavo trombocitov za 80 %. ③ Ublažena periferna nevropatija: Hidrofilne obremenitve težko prečkajo krvno{12}}živčno pregrado, kar zmanjšuje kopičenje zdravila v ganglijih hrbtne korenine. V študijah na živalih so ADC s povezovalci AEEA-AEEA dosegli povečanje največjega toleriranega odmerka (MTD) z 10 mg/kg na 25 mg/kg, s čimer so razširili terapevtsko okno za 2,5-krat. Trenutno je to strategijo sprejelo več ADC-jev v klinični fazi (npr. derivati ​​DS-8201, izboljšane različice SGN-35).